Nuclear Slalom : course d'importine

Un clin d’œil à Horace Goes Skiing (William Tang, Beam Software, 1983), créé à Melbourne, où Horace traversait une route pleine de voitures pour louer ses skis avant de s’attaquer à un slalom. Ici, la route, c’est le cytoplasme, large de deux écrans, et la circulation, c’est celle de la cellule : des protéines motrices qui tirent des vésicules sur leurs rails, des ribosomes, des mitochondries, des protéasomes et, plus tard, des virus. La piste descend à travers un pore nucléaire jusque dans le noyau, et le téléphérique te remonte. Il y a quatre commandes, chacune avec une cargaison différente et une façon différente d’entrer, et ce que fait chaque cargaison change la suite du jeu.

La science

• Tu es l’importine β, un coursier qui fait entrer des protéines dans le noyau. C’est une longue chaîne enroulée d’environ 19 répétitions HEAT, chacune une paire d’hélices, et c’est comme ça que le jeu la dessine.
• L’importine α est l’adaptateur. Beaucoup de cargaisons portent un petit « code postal », un signal de localisation nucléaire (NLS). Le premier découvert était PKKKRKV, dans l’antigène T de SV40. L’importine α le lit avec un croissant de dix répétitions armadillo (ARM), de trois hélices chacune ; le NLS s’allonge dans le sillon à l’intérieur de la courbe (les hélices dorées du jeu montrent où se fixe chaque cargaison). Son autre extrémité, le domaine IBB, remonte jusqu’à l’importine β.
• Des importines α différentes pour des boulots différents. L’être humain a plusieurs importines α, aux noms joyeusement embrouillés (l’importine α1 est codée par le gène KPNA2, l’α3 par KPNA4, l’α5 par KPNA1). Certaines cargaisons en préfèrent une, alors dans le jeu, c’est toi qui choisis :
  • une protéine ribosomique n’a pas besoin d’adaptateur : l’importine β l’attrape directement (Jäkel et Görlich, 1998). Les ribosomes, avec environ 80 protéines chacun, sont assemblés dans le nucléole. Dans le jeu, plus de ribosomes, c’est une nouvelle importine β : une vie en plus ;
  • SOX2, un facteur pionnier qui sait ouvrir la chromatine bien tassée et entretient les cellules souches neurales, a deux NLS qui, à eux deux, couvrent neuf des dix répétitions ARM de l’importine α3, ce qui explique sa préférence pour l’α3 (Jagga et al., 2021). Dans le jeu, il ouvre la chromatine, et la piste se dégage ;
  • la protéine W du virus Hendra se fixe à l’importine α3 par une surface plus grande, et plus de 50 fois plus fort qu’à l’importine α1 (Smith et al., 2018 ; voir aussi la page de la structure). Une fois dans le noyau, W bloque les signaux qui déclenchent l’interféron, l’alarme antivirale de la cellule (Shaw et al., 2005). Dans le jeu, l’alarme se coupe et les virus se multiplient ;
  • STAT1 s’active quand l’interféron des cellules voisines atteint le récepteur de la cellule et que les kinases JAK lui ajoutent des phosphates. Deux STAT1 phosphorylées s’associent et sont transportées par l’importine α5, pas par l’importine α1 (Sekimoto et al., 1997), grâce à un signal inhabituel près de la fin des répétitions ARM. À l’intérieur, elles allument les gènes stimulés par l’interféron. Les protéines W des hénipavirus se fixent aussi à STAT1 et la retiennent dans le noyau (Shaw et al., 2004) : ce sont les trucs rouges pleins de piquants de la dernière descente.
• Le pore. Un complexe du pore nucléaire est un anneau d’environ 1 000 molécules de protéines, d’une trentaine de sortes de nucléoporines, qui pèse environ 120 MDa, serti dans la double membrane de l’enveloppe nucléaire. Son canal est rempli de répétitions FG souples (phénylalanine–glycine) qui bloquent les grosses molécules, sauf si une importine les porte : l’importine s’accroche aux répétitions FG en se faufilant (tes drapeaux FG). Chaque pore gère jusqu’à 1 000 passages par seconde.
• Ce qui fait le sens unique : Ran. Dans le noyau, RCC1, posée sur la chromatine, charge la petite protéine Ran en GTP. RanGTP attrape l’importine β juste à l’entrée du panier du pore et lui fait lâcher sa cargaison. L’importine β ressort avec RanGTP, et l’importine α avec son propre exportateur, CAS (exportine 2). Côté cytoplasme, RanGAP, tenue sur les filaments du pore par RanBP2, fait consommer son GTP à Ran, ce qui libère les importines pour un autre voyage, et NTF2 ramène RanGDP à l’intérieur. Voilà le téléphérique.
• D’autres histoires d’importines, tirées de nos articles avec l’équipe de Jade Forwood à la Charles Sturt University : la protéine ORF4b du coronavirus MERS se fixe à l’importine α d’une façon inhabituelle, juste là où se fixerait NF-κB, un autre signal d’alarme (Munasinghe et al., 2022) ; ajouter un phosphate à côté du NLS d’une protéine du cytomégalovirus, UL44, la fait se fixer dix fois moins fort à l’importine α (Cross et al., 2024) ; et la capside du virus de la maladie du bec et des plumes a un bras qui l’envoie vers le noyau (page de la structure).
• Un prix Nobel. Günter Blobel a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine 1999 pour avoir découvert que les protéines portent des signaux qui les envoient au bon endroit dans la cellule.

Là où le jeu triche un peu

• Les protéines ne marchent pas, ne skient pas et ne portent pas de bonnet en laine. Dans une cellule, tout se déplace par diffusion, en se bousculant au hasard, et traverser un pore prend une infime fraction de seconde, pas toute une descente.
• Le cytoplasme est vraiment bondé (encombrement macromoléculaire), mais les protéines motrices n’écrasent personne. Le code de la route, c’est du pur Horace.
• Une cellule ne « choisit » pas une importine α : chaque cargaison se fixe simplement mieux à celles qui vont avec son signal, et beaucoup de cargaisons peuvent en utiliser plusieurs. Les protéines ribosomiques peuvent aussi voyager avec d’autres importines, comme la transportine.
• RanGTP fait lâcher la cargaison au panier, et ensuite la cargaison se débrouille seule jusqu’à l’ADN. Le jeu lui prête tes skis pour ce dernier bout.
• Une seule SOX2 n’ouvre pas toute la chromatine du noyau : les facteurs pionniers ouvrent des endroits précis. Une piste plus dégagée, c’est la façon du jeu de dire merci.
• Hsp70 est une protéine chaperon qui aide les protéines à se replier et à se replier de nouveau, pas une ambulance. L’ambulance d’Horace lui coûtait de l’argent ; ici, elle coûte une vie.
• Il n’y a pas de téléphérique. Les importines ressortent par les pores, comme elles sont entrées, et le gradient de Ran, du GTP dedans et du GDP dehors, garde la circulation dans le bon sens.